RBD e malattia di Parkinson - Esiste un ruolo per la tiamina?

RBD è l'acronimo di “Rapid eye movement (REM) sleep Behaviour Disorder” o “Disturbo comportamentale della fase REM del sonno”. Il sonno REM è una fase importante del sonno in cui si verifica la maggior parte dei sogni e in cui si consolida la memoria. L'attività cerebrale in questa fase è simile a quella di quando siamo svegli.

L'RBD può presentarsi come una condizione a sé stante, l'RBD isolato (iRBD), o essere associato a malattie neurodegenerative, tra cui la malattia di Parkinson (MP). Può causare lesioni e ha un marcato valore prognostico.

A differenza delle persone sane, nelle quali durante il sogno si verifica una perdita del tono muscolare scheletrico - chiamata atonia -, nelle persone con RBD questa perdita di tono muscolare non si verifica durante il sonno REM. Di conseguenza, le persone con RBD “vivono i loro sogni”. Ciò può manifestarsi in modi diversi a secondo del contenuto del sogno, come gridare, urlare, cantare, ridere, imprecare, sussultare, dare pugni, calci, mordere, agitare gli arti in aria o cadere dal letto durante il sonno (Boeve, 2010).

Le persone con RBD possono essere svegliate da questi eventi, essere vigili e orientarsi nell'ambiente circostante. È interessante e finora inspiegabile il fatto che, durante un evento RBD, i partner che dormono a fianco delle persone con RBD abbiano notato la scomparsa dei sintomi del parkinsonismo, ad esempio una voce molto più forte, un'espressione facciale normale e persino movimenti simmetrici.

L'attività motoria durante il sogno può causare in oltre due terzi dei casi (69%) lesioni legate al sogno che si sta facendo, sia alle persone stesse con RBD che a chi dorme al loro fianco o nella stessa stanza. Possono verificarsi contusioni, lesioni traumatiche ed ematomi subdurali.

I disturbi del sonno sono molto comuni nella malattia di Parkinson (MP), con il 60%-98% delle persone con MP (PMP) che ne soffrono. Tra questi disturbi del sonno c'è l’RBD. La frequenza dell’RBD nella MP varia dal 20% al 72%. Quindi, sì, l’RBD è piuttosto comune nella MP. In base a recenti metanalisi, circa una persona su due con Parkinson soffrirebbe di RBD.

È probabile che i professionisti del settore medico siano poco consapevoli dell’RBD, a causa della sua bassa prevalenza nella popolazione generale, e la diagnosi di RBD spesso non viene fatta nella normale pratica clinica. D'altro canto, le persone affette da RBD tendono a ritardare la ricerca di cure, poiché ne sottovalutano il significato e l'importanza. Tuttavia, come vedremo, ogni PMP dovrebbe essere sottoposta a screening per l’RBD.

Il partner che dorme di fianco alla persona con RBD o il compagno di stanza è spesso fondamentale per raggiungere la decisione comune di rivolgersi a un operatore sanitario. La consultazione è di solito ricercata a causa di lesioni causate a se stessi o alla persona con RBD. Il lungo ritardo nella ricerca di cure - stimato da alcuni autori in circa 9 anni - unito alla limitata conoscenza dell’RBD da parte degli operatori sanitari, contribuirebbe a far sì che l’RBD sia spesso sottodiagnosticato e non trattato.

La polisonnografia rimane il gold standard per la diagnosi di RBD. Tuttavia, non è facilmente accessibile ed è una procedura da effettuare in regime di ricovero. Pertanto, una probabile diagnosi di RBD (pRBD) viene spesso effettuata sulla base della storia clinica, utilizzando dei questionari di screening RBD (RBDSQ), che hanno dimostrato di essere strumenti affidabili e pratici. Se utilizzati specificamente nel Parkinson per lo screening dell’RBD, avrebbero una sensibilità dell'84,2% e una specificità del 96,2%.

Sulla base dei dati dell'International REM Sleep Behavior Disorder Study Group, Postuma et al. hanno proposto una sola domanda di screening (RBD1Q) che ha dimostrato di avere un tasso di identificazione dell’RBD molto elevato, con una sensibilità del 93,8% e una specificità dell'87,2%: “Le è mai stato detto, o ha mai sospettato lei stesso, che le sembra di “vivere i suoi sogni” durante il sonno (per esempio, tirare pugni, agitare le braccia in aria, fare movimenti di corsa, ecc.?” (Postuma, 2012). Boeve et al. hanno riportato una sensibilità del 100% e una specificità del 95% nell’identificare le persone con RBD (Boeve, 2013).

Il numero e la durata degli episodi di RBD variano notevolmente tra persona e persona e nella stessa persona. La maggior parte degli episodi tende a durare meno di 2 minuti, con una frequenza inferiore a un episodio a settimana, ma che può essere anche superiore (2 o più episodi a settimana).

Poiché la maggior parte del sonno REM si concentra nell'ultima parte del sonno - di solito dopo le 3 del mattino - gli eventi di RBD tendono a verificarsi soprattutto nelle ore prima del risveglio.

Purtroppo no. Si può avere un episodio oggi e non averne più per il resto della settimana, oppure avere diversi episodi durante una settimana e poi non avere nessun episodio la settimana successiva. È imprevedibile.

Esistono prove forti e consistenti che l'iRBD è un segno prodromico e precoce di malattie neurodegenerative, per lo più (94%) delle sinucleinopatie. Le sinucleinopatie, che comprendono la MP, sono un sottogruppo di malattie neurodegenerative caratterizzate dalla produzione e dall'accumulo intracellulare di depositi anomali di sinucleina. Secondo uno studio, nelle persone con iRBD, la diminuzione dell'uptake del trasportatore di dopamina striatale e l'iperecogenicità della substantia nigra hanno una sensibilità del 100% e una specificità del 55% nel predire la conversione dell’iRBD a una sinucleinopatia entro 5 anni.

La maggior parte (96,6%) delle persone con iRBD svilupperà alla fine (14 anni) soprattutto Parkinson e demenza a corpi di Lewy.

Sì, l’RBD è un importante fattore di rischio per la MP. Inoltre, esistono prove sostanziali che l’RBD predice un sottotipo clinico di MP, distinto dalla MP senza RBD. Molti autori ritengono che la malattia di Parkinson con RBD (MP^RBD+) e la malattia di Parkinson senza RBD (MP^RBD-) rappresentino due entità cliniche diverse.

È stato recentemente proposto che potrebbero esistere due sottotipi principali della MP, basati sul luogo in cui l'α-sinucleina si aggregherebbe per prima e sulla sua propagazione secondaria:

A. un sottotipo enterico, del sistema nervoso periferico (PNS), chiamato anche "sottotipo body-first", e

B. un sottotipo del sistema nervoso centrale (CNS), chiamato anche "sottotipo brain-first".

La MP^RBD+ apparterrebbe al "sottotipo body-first".

Nel sottotipo body-first, gli aggregati di α-sinucleina si formerebbero dapprima nel sistema nervoso enterico. Da lì, si diffonderebbero in modo retrogrado attraverso il sistema nervoso autonomo fino al tronco encefalico e poi ad altre parti del cervello, in modo più simmetrico. Quindi, nella fase che precede la comparsa dei sintomi motori, la fase pre-motoria, l’RBD e i sintomi di coinvolgimento del sistema autonomo precederebbero il coinvolgimento del sistema dopaminergico nigrostriatale e i segni clinici motori della sua disfunzione.

Nel sottotipo brain-first, l'α-sinucleina si aggregherebbe prima nel cervello, per poi diffondersi attraverso le reti neuronali al resto del cervello e al sistema nervoso autonomo. In questo sottotipo, il coinvolgimento dopaminergico senza RBD precederebbe quello del sistema autonomo. La fase prodromica sarebbe più breve, con sintomi non motori meno pronunciati che comparirebbero in un intervallo più breve prima dei sintomi motori.

La presenza di RBD, di sintomi autonomici - come stipsi e ipotensione ortostatica - o di iposmia (riduzione dell'olfatto) durante la fase prodromica e pre-motoria della MP tenderebbe a implicare una propagazione ascendente di tipo body-first.

È stato dimostrato che la MP^RBD+ - sottotipo body-first - ha una progressione della malattia più rapida rispetto alla MP^RBD-.

A sostegno dell'esistenza dei due sottotipi, Leclair-Visonneau et al. hanno trovato aggregati di α-sinucleina nelle biopsie del colon nel 64% dei soggetti MP^RBD+ rispetto a solo il 13% dei soggetti MP^RBD- (Leclair-Visonneau, 2017). Inoltre, studi di imaging hanno mostrato un aumento del volume del colon e un ritardo del tempo di transito del colon nei soggetti con MP^RBD+ rispetto ai soggetti con MP^RBD-.

L’RBD può manifestarsi anche 50 anni prima della sinucleinopatia. Oltre il 70% delle persone con iRBD svilupperà parkinsonismo o demenza entro 12 anni dalla diagnosi. Quando l'iposmia, la stipsi grave e l'ipotensione ortostatica sono presenti insieme all’RBD, la conversione a MP può avvenire in meno di 5 anni.

La maggior parte dei soggetti con il fenotipo MP^RBD+ - circa il 90% - è di sesso maschile. Sono più anziani, hanno una durata più lunga della malattia e dei farmaci antiparkinsoniani rispetto ai soggetti con MP^RBD-.

La sintomatologia clinica è caratterizzata da un peggioramento dei sintomi motori e non motori e da prestazioni cognitive più scarse.

I soggetti con MP^RBD+ presentano un grado di disabilità più grave, con una peggiore qualità della vita quotidiana e una maggiore dipendenza funzionale rispetto ai soggetti con MP^RBD-. Uno studio multicentrico giapponese ha rilevato che lo stadio di Hoehn e Yahr era più alto (peggiore) nel sottotipo MP^RBD+, così come il punteggio della Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) parte III - sintomi motori - (peggiore) e la dose giornaliera equivalente di levodopa; erano inoltre presenti maggiori fluttuazioni motorie.

La progressione della malattia è più rapida, con un decorso clinico aggressivo e una mortalità più elevata.

Ciò ha indotto alcuni autori a ipotizzare che la MP^RBD+ possa derivare da un diverso modello di neurodegenerazione rispetto alla MP^RBD-.

Diversi sintomi tendono a essere presenti più frequentemente o a essere più gravi nella MP^RBD+.

Rigidità - La MP^RBD+ tende a essere un sottotipo in cui il tremore non è predominante. La rigidità è più grave.

Disfunzione olfattiva - Il senso dell'olfatto e il punteggio sulla discriminazione degli odori sono più frequentemente ridotti nell’RBD, molto prima della comparsa dei sintomi motori del Parkinson. L'aumento della soglia o della disfunzione olfattiva è stato segnalato nel 61%-97% dei soggetti affetti da iRBD, con una maggiore frequenza e gravità dell'iposmia riscontrata nella MP^RBD+ rispetto alla MP^RBD-. È stato suggerito che la disfunzione olfattiva possa essere un segno di un processo neurodegenerativo diffuso.

I soggetti affetti da RBD e iposmia sono a maggior rischio di una riduzione delle funzioni cognitive.

Eccessiva sonnolenza diurna - L'eccessiva sonnolenza diurna è una condizione in cui una PMP è spesso incapace di rimanere completamente sveglia e vigile durante le ore di veglia del giorno, al punto da addormentarsi improvvisamente. Questa condizione, che può provocare gravi incidenti e traumi, ha un forte impatto sulla qualità della vita ed è anche più frequente e peggiore nella MP^RBD+ rispetto ai MP^RBD-.

Disfunzione autonoma - Una disfunzione del sistema nervoso autonomo è comune nella MP. Questa disfunzione è responsabile di sintomi quali ipotensione ortostatica, stipsi, incontinenza urinaria, intolleranza al caldo o al freddo, per citarne solo alcuni. Questa disfunzione è associata ed è più grave nella MP^RBD+. Nella MP^RBD+ è stata descritta una grave denervazione simpatica cardiaca, che porta a disfunzioni cardiovascolari, rispetto alla MP^RBD-. Ciò può comportare ipotensione postprandiale (calo della pressione arteriosa), ipertensione supina (aumento della pressione arteriosa da sdraiati, ad esempio durante il sonno notturno), aumento della variabilità della pressione arteriosa e riduzione della variabilità della frequenza cardiaca. È stato riportato che i sintomi dell’RBD e della disautonomia sono significativamente associati nel tempo ai sintomi dell'ansia. Diamo ora un’occhiata all'ipotensione ortostatica e alla stipsi.

§ L'ipotensione ortostatica è definita come un calo della pressione arteriosa sistolica di 20 mmHg o più o un calo della pressione arteriosa diastolica di almeno 10 mmHg entro 3 minuti dal passaggio della posizione sdraiata o seduta a quella eretta. Le PMP spesso presentano una riduzione dei livelli di noradrenalina, un neurotrasmettitore che aiuta a correggere la caduta della pressione arteriosa causata da questi rapidi cambiamenti di posizione del corpo. Un'alterazione di questa risposta di regolazione può provocare sintomi (ipotensione ortostatica sintomatica) che possono portare a cadute. L'ipotensione ortostatica è molto più comune e più grave nel sottotipo MP^RBD+. Romenets et al. hanno rilevato che un calo della pressione arteriosa sistolica superiore a 10 mmHg individua la MP^RBD+ con un'elevata sensibilità (81%) e specificità (86%) (Romenets, 2012). È stato riportato che la sensazione di capogiro in posizione eretta (capogiro posturale) è significativamente più diffusa nella MP^RBD+ rispetto alla MP^RBD- (52,5% vs 35,7%). È stata riportata anche una maggiore prevalenza di vertigini nella MP^RBD+ rispetto alla MP^RBD- (55,6% vs 19,2%). L’RBD e l'ipotensione ortostatica hanno effetti negativi combinati sulla disabilità. Yin et al. hanno proposto che l’RBD possa rappresentare un fattore di rischio indipendente per l'ipotensione ortostatica (Yin, 2022).

§ La stipsi è molto comune nel Parkinson (28%-80%), con la prevalenza che aumenta con il progredire della malattia. È uno dei primi sintomi non motori a svilupparsi nella fase prodromica della MP e può avere un grande impatto sulla qualità di vita delle PMP. La stipsi è strettamente associata all’RBD; è più frequente e grave nella MP^RBD+, rispetto alla MP^RBD-.

Instabilità posturale e problemi di deambulazione - La MP^RBD+ è associata a problemi di deambulazione più gravi e a una tendenza al “congelamento” dell'andatura. I soggetti che sviluppano instabilità posturale e problemi di deambulazione nelle prime fasi della malattia hanno una progressione più rapida. Duarte Folle et al. hanno suggerito che l’RBD potrebbe fungere da indicatore di un più rapido declino cognitivo e della progressione della malattia nelle PMP con instabilità posturale e disfunzione dell'andatura (Duarte Folle, 2019).

Disturbi del linguaggio - I disturbi del linguaggio, soprattutto articolatori, sono presenti nell'88% delle persone con RBD.

Cadute - Il rischio di cadute è più elevato nelle persone con MP^RBD+ rispetto a quelle con MP^RBD- (38% vs 7%), soprattutto in quelle con una durata della malattia più lunga. Romagnolo et al. hanno riferito che le persone affette da MP con neuropatia autonomica cardiaca presentano un rischio di cadute 15 volte maggiore (Romagnolo, 2019).

Esistono anche alcuni sintomi psichiatrici più comuni nella MP^RBD+.

§ Depressione e ansia - La depressione è più comune nella MP^RBD+. L'effetto dell’RBD sulla depressione nella MP può essere in parte mediato dalla disfunzione autonomica, con sintomi cardiovascolari, gastrointestinali, termoregolatori e urinari che rappresentano forti predittori di depressione nella MP. È presente anche un'associazione tra RBD e ansia.

§ Allucinazioni – L’RBD è spesso associata ad allucinazioni visive e deterioramento cognitivo, che sono fattori di rischio l'uno per l'altro.

§ Comportamenti impulsivi-compulsivi - Si tratta di comportamenti non programmati ai quali una persona non riesce a resistere, senza pensare alle possibili conseguenze, o di comportamenti per i quali un soggetto sente una necessità incoercibile di svolgere determinate attività, spesso ripetitive e senza un fine preciso. Esempi includono un senso irrefrenabile e patologico di giocare d'azzardo, fare acquisti, mangiare, accumulare cose o un aumento della libido. Questi comportamenti possono causare molti danni e avere gravi conseguenze. In molti studi è stato descritto un aumento del rischio di sviluppare comportamenti impulsivi-compulsivi nella MP^RBD+. In una recente metanalisi, è stato riscontrato che i soggetti con MP^RBD+ presentano un rischio di 2 volte superiore rispetto ai soggetti con MP^RBD-.

Sindrome delle gambe senza riposo – L’RBD può anche essere un fattore di rischio per la sindrome delle gambe senza riposo nelle persone con MP.

Ho lasciato alla fine di questo elenco un sintomo molto importante.

Deterioramento cognitivo e demenza - Che sia idiopatico o associato alla MP, l’RBD è un fattore di rischio per il deterioramento cognitivo, un declino cognitivo più rapido e la demenza. In uno studio di popolazione, le persone con pRBD avevano una probabilità più che doppia rispetto a quelle senza pRBD di sviluppare un lieve deterioramento cognitivo e parkinsonismo entro 4 anni.

Il deterioramento cognitivo lieve (MCI) o la riduzione dell'attenzione, della memoria, delle funzioni esecutive, della fluenza verbale e delle abilità visuo-spaziali sono più frequentemente presenti nelle persone con RBD, indipendentemente dal fatto che abbiano o meno la MP. In uno studio sull’RBD, l'MCI era presente nel 50% degli iRBD e nel 73% dei soggetti con MP^RBD+, rispetto all'11% dei soggetti con MP^RBD- e all'8% dei soggetti di controllo. La prevalenza e la gravità del deterioramento cognitivo o il rischio di deterioramento cognitivo nei soggetti con MP^RBD+ sono stati confermati da molti studi. La sua prevalenza nella MP^RBD+ è risultata fino a tre volte superiore a quella della MP^RBD- (66% contro 23%). In uno studio dipopolazione, il rischio di sviluppare MCI/parkinsonismo nell'arco di 4 anni nei soggetti con pRBD+ è stato stimato di essere più del doppio rispetto a quelli senza pRBD-. I punteggi dei test neuropsicologici nei soggetti con RBD sono risultati peggiori rispetto a quelli dei soggetti senza RBD.

La coesistenza di disfunzione olfattiva o ipotensione ortostatica con RBD è associata a un peggioramento delle funzioni cognitive.

L’RBD è anche associato allo sviluppo di demenza, rappresentando un fattore di rischio per il deterioramento cognitivo e per una più rapida progressione verso la demenza nei soggetti con MP^RBD+ rispetto a coloro con MP^RBD-. Le persone con MP^RBD+ presentano un tasso di demenza più elevato rispetto a quelli senza RBD (42% contro 7,3%).

Sì, è corretto. La combinazione di RBD con altri determinati sintomi aggrava ulteriormente la prognosi. Abbiamo già visto che RBD e iposmia (riduzione dell'olfatto) sono un rischio per una minore funzione cognitiva e una più rapida progressione della malattia e che RBD e ipotensione ortostatica hanno effetti negativi combinati sulla disabilità. Inoltre, la presenza simultanea di decadimento cognitivo lieve e ipotensione ortostatica con RBD di base definisce un "fenotipo" più maligno con una progressione più rapida e predice lo sviluppo di demenza.

L'acido urico sierico nell’RBD è stato proposto come un indicatore dell’evoluzione da MP prodromica a MP clinica. I livelli di acido urico sierico sono inizialmente più elevati nell’RBD in fase pre-motoria e sono stati associati alla mancata progressione a MP. I livelli diminuiscono quando si manifestano i sintomi motori clinici del Parkinson. Ciò è coerente con studi precedenti che hanno dimostrato una relazione inversa dei livelli di urato con il rischio di sviluppare la MP e la velocità di progressione della malattia. Una recente meta-analisi comprendente 15 studi con 449.816 partecipanti e 14.687 casi ha confermato una riduzione del rischio di MP per coloro con livelli di urato più elevati.

Una persona con MP^RBD+ potrebbe essere descritta come una persona che ha maggiori probabilità di presentare diverse caratteristiche cliniche e rischi rispetto a una persona con MP^RBD-.

- Età: più avanzata
- Sesso: Maschile
- Durata della malattia: più lunga
- Tipologia: sintomatologia in cui il tremore non è il sintomo predominante
- Durata dei farmaci antiparkinson: più lunga

Sintomi:
- Compromissione della funzione cognitiva
- Disfunzione olfattiva (anosmia)
- Eccessiva sonnolenza diurna
- Disfunzione autonomica, tra cui ipotensione ortostatica e stipsi più grave
- Disturbo del linguaggio

Qualità della vita:
- Maggiore compromissione della vita quotidiana

Maggiore rischio di:
- Peggioramento delle prestazioni cognitive e demenza
- Blocco dell'andatura
- Maggior numero di cadute
- Depressione
- Allucinazioni visive

Prognosi:
Decorso clinico:
- Progressione della malattia più rapida e aggressiva
- Maggiore disabilità
- Maggiore mortalità

In uno studio clinico di piccole dimensioni, i ricercatori non hanno riscontrato alcuna differenza nei sintomi della malattia tra le PMP in cui l’RBD ha preceduto la malattia e quelle con PD^RBD-. Tuttavia, le PMP che hanno sviluppato l’RBD dopo la diagnosi di MP hanno mostrato uno stadio di malattia significativamente più alto, hanno assunto una terapia dopaminergica significativamente più elevata e hanno avuto una durata di malattia più lunga. Bovenzi et al. in uno studio retrospettivo longitudinale hanno descritto una progressione più rapida della malattia nella MP^RBD+ rispetto alla MP^RBD- e al pRBD (Bovenzi, 2024). Nomura et al. hanno inoltre riscontrato che le PMP in cui l’RBD si è manifestato dopo la diagnosi di MP presentano una disfunzione cognitiva più grave rispetto a quelle in cui l’RBD l'ha preceduta (Nomura, 2017). Questi risultati contrastano tuttavia con quelli di un altro studio clinico che ha dimostrato che le PMP in cui l'RBD si è manifestato prima dell'insorgenza dei sintomi motori rappresenterebbero un sottotipo con un fenotipo cognitivo più grave e un rischio più elevato di sviluppare allucinazioni lungo il decorso della malattia. Una maggiore frequenza di sintomi come l'eccessiva sonnolenza diurna e la stipsi è stata riportata nelle PMP in cui l’RBD si è sviluppata prima della MP rispetto a quelle in cui l’RBD si è manifestata dopo la MP o a quelle senza RBD.

Sì. Nel complesso, la MP^RBD+ mostra alterazioni strutturali e funzionali più diffuse in diverse aree cerebrali rispetto alla MP^RBD-, sulla base di studi clinici, di neuroimaging e autoptici.

Il tronco encefalico è il sito chiave dei circuiti neurali coinvolti nel sonno REM. La regolazione del sonno REM coinvolge neuroni situati in diverse aree del cervello, come il midollo allungato, il ponte, il mesencefalo e l'ipotalamo. Tra questi, i neuroni GABAergici - che hanno un ruolo nella modulazione del sonno REM - sono presenti in gran numero nel ponte, nel mesencefalo e nell'ipotalamo laterale. Una revisione di ventinove studi, che hanno coinvolto un totale di 3.347 soggetti affetti da MP, ha riscontrato alterazioni nella MP^RBD+ nel tronco encefalico, nelle strutture limbiche, nella corteccia frontotemporale e nei gangli della base, rispetto ai soggetti con MP^RBD- e ai controlli sani. Rispetto al sottotipo brain-first, le alterazioni nell’RBD descrivono un danno che coinvolge non solo il tronco encefalico e un'interruzione delle vie che regolano il sonno REM e l'atonia, ma anche molte altre aree del cervello e del sistema autonomo.

In linea con la descrizione clinica di un fenotipo più grave, la MP^RBD+ è associata a un assottigliamento corticale esteso e ad anomalie sottocorticali rispetto alla MP^RBD-, "suggerendo una neurodegenerazione più grave" (Rahayel, 2019; Dodet, 2023). All'autopsia, i soggetti con MP^RBD+ hanno mostrato una deposizione di sinucleina significativamente maggiore in nove delle 10 regioni del cervello esaminate in uno studio rispetto ai soggetti con MP^RBD-, suggerendo una patologia da sinucleina più estesa.

La funzione cognitiva compromessa, che è clinicamente associata alla MP^RBD+, è anche legata all'atrofia della materia grigia nella MP^RBD+, come la riduzione dei volumi del talamo, dell'ippocampo e del putamen, ed è stato dimostrato che è correlata al marcato aumento dell'assottigliamento dell'insula sinistra e del nucleo caudato nella MP^RBD+ rispetto alla MP^RBD-.

Nelle PMP, le alterazioni del sistema colinergico si verificano in diverse regioni cerebrali, in linea con le caratteristiche cliniche. Poiché il sistema regola la cognizione, la locomozione e il sonno, questo spiegherebbe perché "la sua alterazione è stata associata nella MP a declino cognitivo, instabilità posturale e problemi di deambulazione, cadute, RBD, manifestazioni neuropsichiatriche e disfunzione olfattiva" (Pasquini, 2021).

Le scansioni di risonanza magnetica hanno confermato la presenza di una maggiore atrofia nel tegmento pontomesencefalico nei soggetti con MP^RBD+ rispetto a quelli con MP^RBD- e ai controlli sani. In quest'area sono presenti neuroni colinergici, GABAergici e glutammatergici, coinvolti nella modulazione del sonno REM. I neuroni colinergici in quest'area diminuiscono significativamente, così come quelli della substantia nigra e delle aree grigie corticali e sottocorticali nella MP^RBD+ rispetto alla MP^RBD- e ai controlli sani. Per quanto riguarda i sistemi GABAergico, glutammatergico e monoaminergico, la loro disfunzione è stata segnalata come parte di alterazioni significative della neurotrasmissione nei soggetti con MP^RBD+.

Oltre all'alterazione del sistema colinergico, studi di neuroimaging hanno rilevato alterazioni anche del sistema dopaminergico sia nell’RBD che nella MP^RBD+. Oltre al tronco encefalico, le alterazioni strutturali e funzionali hanno coinvolto il sistema nigrostriatale, il sistema limbico e la corteccia, suggerendo un processo neurodegenerativo più complesso.

La degenerazione nigrostriatale è più simmetrica nella MP^RBD+ rispetto alla MP^RBD-. Ciò è coerente con il meccanismo proposto per il sottotipo body-first di propagarsi in senso retrogrado attraverso l'innervazione vagale, in modo più simmetrico, il che a sua volta comporterebbe un coinvolgimento più simmetrico del tronco encefalico.

Una marcata iperecogenicità della substantia nigra, che è una caratteristica tipica e distintiva del Parkinson, è stata osservata anche nell’iRBD (37%) rispetto al gruppo di controllo (11%). L’RBD è stato collegato a una ridotta funzione noradrenergica nella MP, che può contribuire anche all'elevata prevalenza di ipotensione ortostatica e disfunzione cognitiva nella MP.

Molti studi hanno dimostrato che la maggior parte delle persone con iRBD (92%) presenta caratteristiche legate alla denervazione simpatica, che sono anche più evidenti nella MP^RBD+ rispetto alla MP^RBD-. La denervazione simpatica cardiaca è presente precocemente nella MP body-first, mentre è meno evidente nella MP^RBD-. La MP^RBD+ può essere il risultato di una deposizione più diffusa di α-sinucleina, compresa una ridotta funzione dei gangli simpatici cardiaci, come risulta da una minore captazione di MIBG (123I-mIBG Scintigraphy).

Nella MP^RBD+ un'alterazione della respirazione mitocondriale nei fibroblasti è risultata più evidente quando questi sono stati messi a confronto con una richiesta di energia.

Horsager et al. hanno recentemente pubblicato una revisione approfondita sui sottotipi della MP body-first e brain-first, esaminando le differenze strutturali e funzionali tra le due forme (Horsager, 2022), alla quale si rimanda.

Nel sottotipo body-first, si ritiene che il processo patologico di aggregazione dell'α-sinucleina mal-ripiegata inizi nel sistema nervoso enterico, con alterazioni del microbioma. Il microbioma intestinale fa parte dell'asse microbiota-intestino-cervello, in cui il sistema nervoso enterico, il sistema nervoso autonomo, il sistema nervoso centrale e il tratto gastrointestinale interagiscono per influenzare aspetti chiave della fisiologia intestinale. Il microbioma intestinale è marcatamente alterato nella MP. È probabile che la disbiosi intestinale contribuisca alla permeabilità intestinale, alla neuroinfiammazione e alla iperattivazione delle cellule microgliali riscontrate nella MP. L’RBD appartiene al sottotipo body-first e abbiamo già visto che la stipsi è molto frequente e più grave nella MP^RBD+ rispetto alla MP^RBD-.

Sono state riportate differenze nella composizione batterica nell’RBD e nella MP rispetto ai controlli normali, sebbene non vi sia uniformità negli studi sui tipi batterici alterati.

La deplezione dei batteri produttori di butirrato è una caratteristica comune e importante nella MP, rilevante nell’RBD e nella MP precoce.Il Faecalibacterium è un batterio chiave per la produzione di butirrato ed è stato trovato ridotto nella MP, nell’RBD e nella MP^RBD+. Il butirrato è un acido grasso a catena corta (SCFA). Gli SCFA hanno molti benefici per la salute, tra cui effetti antinfiammatori, riduzione dello stress ossidativo, supporto dell'integrità della barriera gastrointestinale, immunoregolazione e neuroprotezione. Alcuni autori hanno suggerito che la riduzione dei batteri produttori di SCFA nella MP possa iniziare con il genere Faecalibacterium. Una diminuzione del genere Faecalibacterium potrebbe quindi essere un marcatore che predice l’evoluzione da iRBD a MP. Una diminuzione del Faecalibacterium è correlata a una maggiore gravità dell’RBD ed è stata riscontrata nelle persone con RBD e in quelle con RBD che è progredito in MP. Inoltre, il genere Akkermansia è risultato costantemente aumentato nella MP, più abbondante nella MP^RBD+ rispetto alla MP^RBD-, nella RBD e nella MP precoce.

Nelle persone con RBD, MP^RBD+ e MP^RBD- è stata riscontrata una dominanza di Ruminococcus, a differenza dei controlli normali.

Le persone con RBD sono a rischio di lesioni. Un sonno migliore riduce anche i sintomi motori della MP. Sarebbe quindi indispensabile controllare gli eventi RBD. Il clonazepam a basso dosaggio e la melatonina ad azione rapida ad alto dosaggio, assunti al momento di coricarsi, sono attualmente i farmaci più comunemente utilizzati per ridurre la frequenza e la gravità degli eventi RBD - e le conseguenti potenziali lesioni - e per migliorare la qualità del sonno. È stato riportato che il clonazepam è efficace nel diminuire l'intensità dei comportamenti onirici. Si ritiene che questi farmaci prevengano le lesioni nei pazienti e nei partner che dormono accanto a loro, anche se i risultati non sono coerenti tra gli studi. Piccoli studi randomizzati controllati con placebo hanno riportato un effetto paragonabile al placebo e gli effetti complessivi del trattamento sono ancora insoddisfacenti. Non è chiaro se tale trattamento protegga dalla gravità dell’RBD e dai suoi esiti avversi nel lungo periodo. Inoltre, l'uso cronico di alcuni farmaci aumenta il rischio di deterioramento cognitivo, demenza e cadute, per i quali i soggetti con MP^RBD+ sono già più a rischio rispetto a quelli con MP^RBD-. Infine, gli effetti collaterali legati al trattamento fanno sì che alcuni pazienti interrompano l'assunzione di clonazepam. L’adozione di misure per creare un ambiente di riposo sicuro riveste un’importanza critica come intervento strategico altrettanto fondamentale.

È stato riscontrato che un basso apporto di tiamina e una carenza di tiamina sono associati a disturbi del sonno.

L'analisi dei dati di 15.384 partecipanti al Korea National Health and Nutrition Examination Survey 2012-2016 ha rilevato che un basso apporto di tiamina è associato al dormire troppo a lungo. Più basso è l'apporto di tiamina, più alta è la probabilità di dormire troppo.

Un altro studio ha rilevato che l'assunzione di tiamina era significativamente più bassa nelle persone affette da insonnia rispetto a quelle che dormivano normalmente.

Analogamente, in un altro studio che ha utilizzato i dati del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 2007-2008, i ricercatori hanno trovato un'associazione tra un basso apporto di tiamina e una durata del sonno molto breve (< 5 ore).

Alcuni studi clinici indicano altresì che l'integrazione di tiamina possa influenzare positivamente il sonno, soprattutto in presenza di una carenza di tiamina.

In uno studio clinico in doppio cieco su donne anziane con lieve carenza di tiamina, l'integrazione di tiamina (10 mg/die) ha ridotto il tempo di sonno diurno e migliorato le modalità del sonno. Uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, ha dimostrato che l'integrazione di tiamina (10 mg/die) somministrata anche in questo caso a una popolazione anziana - di 65 anni o più - con carenza subclinica di tiamina ha avuto un effetto positivo sul sonno.

In uno studio preclinico sui ratti, la somministrazione di tiamina ha annullato gli effetti causati dalla carenza di tiamina - indotta dalla piritiamina - sul sonno a onde lente (aumento) e sul sonno e la veglia paradossali (diminuzione).

Secondo gli autori, in un piccolo studio pilota, un integratore contenente 4 diversi nutrienti, tra cui la tiamina (1,65 mg), ha portato a notevoli miglioramenti della qualità del sonno. Sebbene l'integratore contenesse anche melatonina, la quantità di melatonina (1 mg) era molto inferiore a quella considerata efficace nell’RBD. Infine, la presenza di altri due ingredienti rende difficile separare gli effetti di ciascuna sostanza l’una dall'altra o da eventuali effetti combinati sul sonno.

Alcuni resoconti aneddotici di PMP hanno incluso il "sonno" tra i sintomi che sono migliorati con la tiamina ad alte dosi (Bryan, Parkinson and the b1 therapy, 2022). In un piccolo sondaggio condotto tra le persone con pRBD in un gruppo Facebook, 38 persone con pRBD - selezionate attraverso il RBD1Q - si sono offerte di partecipare. Sedici di queste avevano già trovato la dose efficace di b1 per loro, cioè stavano assumendo una dose di tiamina in grado di controllare i sintomi della MP. Undici di queste 16 (69%) PMP con RBD hanno riportato un miglioramento anche dell’RBD, in termini di riduzione della frequenza (10/11) e della gravità degli episodi (7/11) e di "sentirsi più riposati" al risveglio (4/11). Cinque persone tra queste utilizzavano la melatonina in aggiunta alla tiamina per controllare l’RBD.

Da questi studi sembra che la tiamina possa avere un ruolo nel sonno, compreso quello REM, soprattutto in presenza di una carenza. Le informazioni disponibili sono molto scarse però e sono necessari ulteriori studi.

La MP^RBD+ può rappresentare un fenotipo distinto con un carico della malattia più elevato, una progressione della malattia più grave e aggressiva, una funzione cognitiva più scadente e una maggiore disabilità e mortalità. Questo sottotipo deve essere identificato precocemente, anche con l’uso dell’RBD1Q, e seguito più da vicino.

La tiamina ad alto dosaggio, cioè con un dosaggio efficace nel controllare i sintomi della MP in una particolare PMP, sembra avere un effetto positivo sull’RBD, con una riduzione riportata della frequenza e della gravità degli episodi. Sono necessari però ulteriori dati e studi per confermare questo potenziale beneficio.

È fondamentale identificare la MP^RBD+ quando si conduce una ricerca, poiché la risposta a diversi approcci può dipendere dal sottotipo RBD, rispetto al sottotipo non RBD.

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1. Sicurezza della tiamina - Le prove a sostegno (Marzo 2023)

2. Tiamina e cancro - Esiste una relazione? (Aprile 2023)

3. Tiamina e magnesio (Maggio 2023)

4. Diagnosi della malattia di Parkinson: quanto è accurata la diagnosi clinica? (Luglio 2023)

5. Screening per il test della carenza di vitamina B12 nella terapia B1 della malattia di Parkinson (Settembre 2023)

6. Tiamina e barriera emato-encefalica – Un’ipotesi (Ottobre 2023)

7. Domande e risposte sulla benfotiamina - La benfotiamina ha un ruolo nel trattamento delle patologie neurologiche? (Febbraio 2024)

8. Domande e risposte sul Disturbo comportamentale del sonno con movimenti oculari rapidi (RBD) - C'è un ruolo per la tiamina?(Settembre 2024)

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Sergio Pièche